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Capivasertib聯(lián)合芙仕得與芙仕得相比降低晚期HR陽(yáng)性乳腺癌40%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)

阿斯利康
2022-12-12 12:56 5550

SABCS 2022上公布CAPItello-291III期試驗(yàn)結(jié)果顯示capivasertib具有作為first-in-class AKT激酶抑制劑的潛力

上海2022年12月12日 /美通社/ -- CAPItello-291 III期試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果顯示,對(duì)激素受體(HR)陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)低表達(dá)或陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,在內(nèi)分泌治療中或治療后(使用過(guò)或沒(méi)有使用過(guò)CDK4/6抑制劑)復(fù)發(fā)或進(jìn)展后,采用阿斯利康的capivasertib聯(lián)合芙仕得(通用名:氟維司群),與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比,無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善[1]。結(jié)果在2022年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)(SABCS)上以口頭報(bào)告的形式公布。

結(jié)果顯示,在總體試驗(yàn)人群中,capivasertib聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比,疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了40%(基于風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 0.60,95%置信區(qū)間[CI] 0.51-0.71;P=<0.001;中位PFS為7.2月:3.6月)[1]。 在AKT通路生物標(biāo)記物改變的人群中,capivasertib聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比,疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%(HR 0.50,95%CI 0.38-0.65;p=<0.001;中位數(shù)為7.3個(gè)月:3.1個(gè)月)[1]。 AKT通路(PI3K/AKT/PTEN)的改變?cè)谌橄侔┲薪?jīng)常發(fā)生,影響多達(dá)50%的HR陽(yáng)性晚期乳癌患者[2-4]。 

倫敦癌癥研究所和英國(guó)皇家馬斯登NHS基金會(huì)的分子腫瘤學(xué)教授,CAPItello-291的主要首席研究員Nicholas Turner博士表示:“這些數(shù)據(jù)顯示capivasertib是晚期HR陽(yáng)性乳腺癌患者的新治療選擇,具有改變臨床實(shí)踐的潛力。重要的是,這種潛在的first-in-class療法顯示,在那些對(duì)內(nèi)分泌療法和CDK4/6抑制劑耐藥治療后仍有進(jìn)展的患者中,它能延緩疾病進(jìn)展。”

阿斯利康全球執(zhí)行副總裁,腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示:“Capivasertib是第一個(gè)在III期試驗(yàn)中被證明對(duì)晚期HR陽(yáng)性、HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌患者有效的同類(lèi)療法,給這個(gè)一直存在治療差距的領(lǐng)域帶來(lái)重要進(jìn)展。我們相信,在所有患者和生物標(biāo)志物陽(yáng)性人群中都顯示出療效的這些結(jié)果可以重塑HR陽(yáng)性乳腺癌的治療,capivasertib能夠成為患者的一個(gè)重要的新選擇?!?/p>

試驗(yàn)結(jié)果摘要:CAPItello-291[1]


Capivasertib聯(lián)合氟維司群 n=355

安慰劑聯(lián)合氟維司群

n=353

總體人群中的中位PFS(月)

7.2

3.6

HR (95% CI)

0.60 (0.51-0.71)

p-value

p=<0.001

生物標(biāo)志物改變?nèi)巳旱闹形?/span>PFS()

7.3

3.1

HR (95% CI)

0.50 (0.38-0.65)

p-value

p=<0.001

總體人群中的ORR

22.9 %

12.2 %

生物標(biāo)志物改變?nèi)巳旱?/span>ORR

28.8 %

9.7 %

HR,風(fēng)險(xiǎn)比;CI,置信區(qū)間;PFS,無(wú)進(jìn)展生存期;ORR,客觀反應(yīng)率。

在整體試驗(yàn)人群中capivasertib聯(lián)合氟維司群組的確認(rèn)客觀反應(yīng)率(ORR)為22.9%,而安慰劑聯(lián)合氟維司群組為12.2%,在生物標(biāo)志物改變的人群中,ORR分別為28.8%和9.7%[1]。盡管在分析時(shí)總生存(OS)數(shù)據(jù)還不成熟,但早期數(shù)據(jù)令人鼓舞[1]。該試驗(yàn)將繼續(xù)評(píng)估OS,作為一個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)。

capivasertib聯(lián)合氟維司群治療的安全性與之前評(píng)估這種聯(lián)合用藥的試驗(yàn)中觀察到的相似[1]。在整體試驗(yàn)人群中,20%及以上患者在使用capivasertib聯(lián)合氟維司群時(shí)最常見(jiàn)的任何級(jí)別的不良事件(AEs)是腹瀉(72.4%)、惡心(34. 6%)、皮疹(包括皮疹、斑疹、斑丘疹和瘙癢性皮疹;38%)、疲勞(20.8%)和嘔吐(20.6%)[1]。 5%及以上的患者最常發(fā)生的3級(jí)或以上的AE是腹瀉(9.3%)和皮疹(12.1%)[1]。 

關(guān)于HR陽(yáng)性乳腺癌

乳腺癌是最常見(jiàn)的癌癥,也是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[5]。2020年有超過(guò)200萬(wàn)人被診斷為乳腺癌,全球有近68.5萬(wàn)人因此死亡[5]。

HR陽(yáng)性乳腺癌(表達(dá)雌激素或孕激素受體,或兩者兼有),是最常見(jiàn)的乳腺癌亞型,大約70%的乳腺癌被認(rèn)為是HR陽(yáng)性,HER2低表達(dá)或陰性[6]。

HR陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)通常由雌激素受體(ER)驅(qū)動(dòng)[7],針對(duì)ER驅(qū)動(dòng)疾病的內(nèi)分泌療法被廣泛用作晚期乳腺癌的一線治療,通常與周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑聯(lián)合[8,9] 。然而,許多晚期疾病患者對(duì)CDK4/6抑制劑和目前內(nèi)分泌療法產(chǎn)生耐藥性[9]。 一旦發(fā)生這種情況,治療選擇就很有限[9] ,化療是目前標(biāo)準(zhǔn)療法[10],但生存率很低,預(yù)估僅30%的患者在診斷后能存活超過(guò)五年[6]。

優(yōu)化內(nèi)分泌治療,克服ER驅(qū)動(dòng)疾病患者在所有治療階段的耐藥性,以及為不再有ER驅(qū)動(dòng)疾病的患者確定新的治療方法,是乳腺癌研究的積極重點(diǎn)領(lǐng)域。

關(guān)于CAPItello-291

CAPItello-291是一項(xiàng)全球性、多中心、雙盲、隨機(jī)的III期臨床試驗(yàn),是AKT抑制劑capivasertib臨床項(xiàng)目的一部分,旨在評(píng)估capivasertib聯(lián)合氟維司群對(duì)比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療局部晚期(不可手術(shù))或轉(zhuǎn)移性HR陽(yáng)性,HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌的療效。

這項(xiàng)全球研究招募了708例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為HR陽(yáng)性、HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌的患者,這些患者在接受芳香化酶抑制劑(AI)治療期間或治療后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展,可使用過(guò)或沒(méi)有使用過(guò)CDK4/6抑制劑,患者針對(duì)晚期疾病至多進(jìn)行一線化療。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為總體人群和攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN基因突變患者亞組的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。在研究中,約40%的患者有PI3K/AKT/PTEN突變。

關(guān)于Capivasertib

Capivasertib是一種在研究中的口服治療藥物,目前正處于治療多種亞型乳腺癌、前列腺癌的III期試驗(yàn)中,同時(shí)也在治療血液腫瘤的II期試驗(yàn)中。Capivasertib是一種有效的、選擇性的三磷酸腺苷(ATP)競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,可抑制全部三種的AKT亞型(AKT1/2/3)。目前,capivasertib與現(xiàn)有的治療方案聯(lián)用,用于PI3K/AKT/PTEN通路發(fā)生改變的腫瘤,以及依賴該信號(hào)通路的腫瘤。根據(jù)早期臨床試驗(yàn)的耐受性和靶標(biāo)抑制程度結(jié)果,Capivasertib 400mg采取間歇性給藥,連續(xù)用藥4天后暫停3天。

Capivasertib臨床研究項(xiàng)目旨在觀察capivasertib與既定治療方案聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的安全性和有效性。

Capivasertib是阿斯利康與Astex Therapeutics 合作(以及與倫敦癌癥研究所和癌癥研究技術(shù)有限公司的合作)之后開(kāi)發(fā)的。

關(guān)于阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域的研究

隨著對(duì)乳腺癌生物學(xué)的日益了解,阿斯利康開(kāi)始挑戰(zhàn)和重新定義乳腺癌的分類(lèi)及臨床治療模式,以提供給患者所需的更為精準(zhǔn)而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃,希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死病因。

阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物,通過(guò)多種機(jī)制應(yīng)對(duì)乳腺癌腫瘤微環(huán)境的生物多樣性。

憑借德曲妥珠單抗(trastuzumab deruxtecan),一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物,阿斯利康和第一三共的目標(biāo)是改善先前治療的HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的結(jié)果,并正在探索其在更早線的治療和新型乳腺癌中的潛力。

在HR陽(yáng)性乳腺癌中,阿斯利康繼續(xù)持續(xù)基石藥物氟維司群和戈舍瑞林改善預(yù)后,并旨在通過(guò)ngSERD camizestrant和潛在新藥AKT激酶抑制劑capivasertib重塑HR陽(yáng)性乳腺癌治療。同時(shí),阿斯利康與第一三共合作,探索 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的潛在效果。

PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇,已在遺傳性BRCA突變的 HER2陰性早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進(jìn)行了研究。阿斯利康和默沙東持續(xù)探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的效果,同時(shí)正尋求新的契機(jī)使這類(lèi)患者在疾病更早期接受治療。

為了滿足三陰性乳腺癌患者對(duì)更多治療選擇的迫切需求,阿斯利康正在評(píng)估datopotamab deruxtecan單獨(dú)使用和與免疫療法durvalumab聯(lián)合使用的潛力,評(píng)估capivasertib與化療聯(lián)合使用,以及durvalumab與其他腫瘤藥物,包括奧拉帕利和德曲妥珠單抗聯(lián)合使用的效果。

關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究

阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命,致力提供多元化的腫瘤治療方案,以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性,發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病,通過(guò)持續(xù)不斷的創(chuàng)新,阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線,持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革,改變患者體驗(yàn)。

阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來(lái)攻克癌癥。

關(guān)于阿斯利康

阿斯利康(LSE/STO/Nasdaq: AZN)是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè),專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營(yíng)銷(xiāo)處方類(lèi)藥品,重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見(jiàn)病和生物醫(yī)藥,包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國(guó)劍橋,業(yè)務(wù)遍布世界100多個(gè)國(guó)家,創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬(wàn)患者。更多信息,請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.astrazeneca.com。

聲明

本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國(guó)獲批適應(yīng)癥,阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。

參考文獻(xiàn)

1. Turner, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. Presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium, 6-10 December 2022, San Antonio, Texas, USA.

2. Howell S J, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION). J Clin Oncol. 2022; 23:851-64.

3. Hortobagyi G N, et al. Correlative Analysis of Genetic Alterations and Everolimus Benefit in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From BOLERO-2. J Clin Oncol. 2016; 34:419-26.

4. Millis S Z, et al. Landscape of phosphatidylinositol-3-kinase pathway alterations across 19784 diverse solid tumors. JAMA Oncol. 2016;2(12):1565-73.

5. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

6. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed December 2022.

7. Scabia V, et al. Estrogen receptor positive breast cancers have patient specific hormone sensitivities and rely on progesterone receptor. Nat Commun. 2022; 10.1038/s41467-022-30898-0.

8. Lin M, et al. Comparative Overall Survival of CDK4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy vs. Endocrine Therapy Alone for Hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. J Cancer. 2020; 10.7150/jca.48944.

9. Lloyd M R, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor-positive, HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res. 2022;28(5):821-30.

10. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419. Accessed December 2022. 

 

消息來(lái)源:阿斯利康
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