上海2023年1月6日 /美通社/ -- 2023年1月5日，勃林格殷格翰宣布，其在研創(chuàng)新藥物MDM2-p53拮抗劑BI 907828用于一線(xiàn)治療去分化脂肪肉瘤（DDLPS）Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)Brightline-1（登記號(hào)：CTR20222584），在四川大學(xué)華西醫(yī)院成功入組首例DDLPS患者。Brightline-1是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、全球多中心的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在比較BI 907828與多柔比星在晚期DDLPS患者中作為一線(xiàn)治療的有效性與安全性，該研究中國(guó)主要研究者（leading PI）是中山大學(xué)腫瘤防治中心張星教授。
“被遺忘的癌癥”——肉瘤正面臨重重困境
肉瘤是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)生于結(jié)締組織，例如骨、軟骨、肌肉、神經(jīng)、血管以及脂肪和纖維組織，約占全球所有癌癥的1%[1]。87.3%的肉瘤發(fā)生于軟組織中，如肌肉、神經(jīng)、血管、脂肪和纖維組織，這些被稱(chēng)為軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS），其亞型眾多，脂肪肉瘤（liposarcoma，LPS）是最常見(jiàn)的亞型之一；另外12.7%的肉瘤為骨肉瘤，多起源于骨骼，也可起源于軟骨[2]。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，肉瘤每年的總發(fā)病率不到5/10萬(wàn)。
由于肉瘤的罕見(jiàn)性以及臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)知不足，延誤了準(zhǔn)確診斷以及后續(xù)的規(guī)范治療。大多數(shù)肉瘤患者被診斷時(shí)，疾病已經(jīng)處于晚期，而對(duì)應(yīng)治療方案極為匱乏——化療是近50年來(lái)的主要治療方法。而去分化脂肪肉瘤（DDLPS）是高侵襲性的LPS亞型，其復(fù)發(fā)率高達(dá)40%-75%，轉(zhuǎn)移率為10%-15%，顯著高于其它LPS亞型臨床結(jié)局較差。同時(shí)，DDLPS化療效果較差，這些患者迫切需要更加有效且毒性更小的治療方案。
MDM2-p53拮抗劑BI 907828是一種口服小分子化合物，可抑制MDM2和p53蛋白之間的相互作用。P53是一種驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞死亡的腫瘤抑制因子，而MDM2是p53的主要負(fù)調(diào)控因子，可以與p53結(jié)合并促進(jìn)其清除，并且MDM2基因擴(kuò)增是DDLPS中最為常見(jiàn)的基因改變，在90%的DDLPS病例中存在，為BI 907828在DDLPS中的廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
BI 907828作用機(jī)制示意圖
BI 907828有望變革由MDM2-p53軸突變驅(qū)動(dòng)的癌癥患者治療
BI 907828已經(jīng)在DDLPS的治療中展現(xiàn)了初步潛力，2022歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)大會(huì)上，BI 907828治療TP53野生型、MDM2-擴(kuò)增實(shí)體瘤患者的劑量擴(kuò)展Ⅰb期研究數(shù)據(jù)顯示，BI 907828對(duì)DDLPS的疾病控制率(DCR)為93%，其中2例達(dá)到部分緩解(PR)，5例DDLPS患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)＞10.5個(gè)月，并且不良反應(yīng)安全可控[3]。
中山大學(xué)腫瘤防治中心張星教授表示：“BI 907828 Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)的正式啟動(dòng)意義重大，給中國(guó)DDLPS患者帶來(lái)了新的希望，使得這部分罕見(jiàn)瘤種的患者能夠在第一時(shí)間接觸到首創(chuàng)/突破性的治療手段和藥物。此外，借助勃林格殷格翰的臨床研究合作項(xiàng)目，讓中國(guó)臨床研究者能夠與全球接軌‘零時(shí)差’開(kāi)展研發(fā)計(jì)劃與臨床試驗(yàn)，這對(duì)我國(guó)藥物臨床研究的促進(jìn)意義也不言而喻——在提升中國(guó)研究者臨床研究能力的同時(shí)，也積極推動(dòng)中國(guó)的試驗(yàn)進(jìn)展，讓更多中國(guó)DDLPS患者早日用上創(chuàng)新藥?！?/p>
四川大學(xué)華西醫(yī)院姜愚教授談到：“DDLPS患者長(zhǎng)久以來(lái)缺乏有效的治療手段，而B(niǎo)I 907828的出現(xiàn)無(wú)疑為這部分患者打開(kāi)了一扇‘新大門(mén)’。BI 907828在Ⅰb期試驗(yàn)中已經(jīng)展現(xiàn)出了令人鼓舞的治療潛力，而此次首例患者成功在我院入組，標(biāo)志著中國(guó)患者能夠更早地從創(chuàng)新藥物中獲益，中國(guó)患者的需求能夠更早地在研發(fā)計(jì)劃中體現(xiàn)，中國(guó)數(shù)據(jù)能夠在第一時(shí)間應(yīng)用于臨床，我很期待BI 907828能為更多患者帶來(lái)臨床獲益?！?/p>
勃林格殷格翰中國(guó)醫(yī)學(xué)和研發(fā)負(fù)責(zé)人張維博士表示：“我們很欣喜看到BI 907828 Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)取得階段性進(jìn)展，在中國(guó)成功入組首例患者。BI 907828的早期療效數(shù)據(jù)已經(jīng)展現(xiàn)出了一定潛力，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及臨床需求，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)授予BI 907828孤兒藥認(rèn)定資格，用于治療軟組織肉瘤，包括DDLPS。得益于‘中國(guó)關(guān)鍵（China Key）’項(xiàng)目的深入開(kāi)展，使得中國(guó)患者、中國(guó)研究者、中國(guó)治療中心能夠參與全球性早期研究，此次Brightline-1研究也正是‘中國(guó)關(guān)鍵’項(xiàng)目的又一延伸。基于‘Winning in Oncology’的全球策略，勃林格殷格翰目前正積極布局腫瘤藥物管線(xiàn)，不斷優(yōu)化現(xiàn)有腫瘤治療方式并努力開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法，同時(shí)希望能夠與中國(guó)研究者們共同努力加速試驗(yàn)進(jìn)展，最終將試驗(yàn)成果惠及到全球患者?！?/p>
引用文獻(xiàn)：
[1] DOI: 10.1200/PO.18.00261 JCO Precision Oncology - published online October 19, 2018 |
[2] Burningham, Z., Hashibe, M., Spector, L. et al. The Epidemiology of Sarcoma. Clin Sarcoma Res 2, 14 (2012). |
[3] Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S197-S224. 10.1016/annonc/annonc1049 |
