上海2021年7月30日 /美通社/ -- 北京時間2021年7月30日，君實生物（1877.HK，688180.SH）宣布，公司自主研發(fā)的全球首個重組PD-1單抗/TGF-β RⅡ雙功能融合蛋白（項目代號：JS201）I期臨床試驗（NCT04956926）已于近日完成首例患者給藥。該研究旨在評估JS201治療晚期惡性腫瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征及初步療效的劑量遞增、劑量擴展和臨床拓展。
由于環(huán)境和人類平均壽命延長等因素影響，癌癥已成為我國人口死亡的主要原因，是公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一大難題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計[1]，2020年，我國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分別約456.9萬人和300.3萬人。晚期惡性腫瘤難治愈且復(fù)發(fā)率高，治療費用居高不下，對于家庭和社會都是沉重的負(fù)擔(dān)。
近年來，以PD-1抑制劑為代表的腫瘤免疫治療發(fā)展迅速，已在多種惡性腫瘤中顯示出顯著的臨床抗腫瘤活性和生存獲益，不過仍有一定數(shù)量的患者無法對其產(chǎn)生應(yīng)答。如何進一步擴大免疫療法的受益人群并提升治療療效，成為該領(lǐng)域藥物開發(fā)的重點。
相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點抑制劑僅作用于腫瘤及其微環(huán)境復(fù)雜系統(tǒng)的某一方面，而腫瘤微環(huán)境中的許多其他因素仍可介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸[2]。例如，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）可通過促進腫瘤細胞增殖、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和新生血管生成等途徑促進腫瘤的發(fā)展，并抑制腫瘤微環(huán)境中的多種免疫細胞群（包括T細胞和自然殺傷細胞）的抗腫瘤功能，進而產(chǎn)生“免疫排除型”的腫瘤微環(huán)境[2-4]。因此同時靶向PD-1和TGF-β，有望改善腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，解除TGF-β引發(fā)的腫瘤進展，增強免疫藥物的抗腫瘤活性，從而讓患者獲得更好的療效。
JS201為重組PD-1單抗/TGF-β RⅡ雙功能融合蛋白，靶向PD-1的單抗序列來源于君實生物自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗的氨基酸序列，靶向TGF-β的序列為TGF-β RⅡ胞外結(jié)構(gòu)域。
臨床前數(shù)據(jù)顯示，JS201能夠以高親和力特異性地結(jié)合重組人PD-1及TGF-β蛋白，而且有效阻斷PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2和TGF-β信號通路，從而激活人體免疫系統(tǒng)，改善腫瘤微環(huán)境，有效增強免疫應(yīng)答，減少免疫逃逸及耐藥性的發(fā)生。JS201作為全球首個進入臨床階段的抗PD-1/TGF-β雙抗，其開發(fā)有望給腫瘤患者帶來新的治療方式，解決未被滿足的臨床需求。
此次開展的NCT04956926研究是一項I期、開放的、多中心臨床研究，由中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授牽頭領(lǐng)導(dǎo)，旨在評價JS201在經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療進展或無標(biāo)準(zhǔn)有效治療方案的晚期惡性腫瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征、藥效學(xué)特征、免疫原性及初步有效性。研究分三個階段：劑量遞增階段、劑量擴展階段和臨床拓展階段。
參考文獻：
1. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf
2. Lind, H., et al., Dual targeting of TGF-β and PD-L1 via a bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent: Status of preclinical and clinical advances. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020.
3. Ikushima, H., et al., TGFβ signalling: a complex web in cancer progression. Nature Reviews Cancer, 2010.
4. Tauriello DVF, et al., TGFβ drives immune evasion in genetically reconstituted colon cancer metastasis. Nature. 2018.
關(guān)于JS201
JS201是君實生物自主研發(fā)的能同時靶向PD-1和TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子-β）的雙功能融合蛋白。腫瘤微環(huán)境中PD-1和TGF-β通常會同時高表達，TGF-β通過抑制免疫反應(yīng)，介導(dǎo)抗PD-1單抗的原發(fā)性耐藥，在癌癥進展中產(chǎn)生重要影響。因此，同時阻斷PD-1和TGF-β兩個免疫抑制信號可在特定的實體腫瘤中產(chǎn)生優(yōu)化的抗腫瘤免疫反應(yīng)。JS201可有效阻斷PD-1/PD-L1和TGF-β免疫抑制通路，改善腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)作用，從而促進人體免疫系統(tǒng)對于腫瘤細胞的殺傷作用，有效增強免疫應(yīng)答，減少免疫逃逸及耐藥性的發(fā)生。
關(guān)于君實生物
君實生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以創(chuàng)新為驅(qū)動，致力于創(chuàng)新療法的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司。公司具有豐富的在研產(chǎn)品管線，包括28個創(chuàng)新藥，2個生物類似物，覆蓋五大治療領(lǐng)域，包括惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、慢性代謝類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)類疾病以及感染性疾病。
憑借蛋白質(zhì)工程核心平臺技術(shù)，君實生物身處國際大分子藥物研發(fā)前沿，獲得了首個國產(chǎn)抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準(zhǔn)、國產(chǎn)抗PCSK9單克隆抗體NMPA臨床申請批準(zhǔn)、全球首個治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國NMPA和美國FDA的臨床申請批準(zhǔn)，在中美兩地進行I期臨床研究。2020年，君實生物還與國內(nèi)科研機構(gòu)攜手抗疫，共同開發(fā)的JS016已作為國內(nèi)首個抗新冠病毒單克隆中和抗體進入臨床試驗，目前已在美國、意大利獲得緊急使用授權(quán)，用本土創(chuàng)新為中國和世界疾病預(yù)防控制貢獻力量。目前君實生物在全球擁有兩千多名員工，分布在美國舊金山和馬里蘭，中國上海、蘇州、北京和廣州。
官方網(wǎng)站：www.junshipharma.com
官方微信：君實生物
